NF-κB
Aan dit artikel of deze sectie wordt de komende uren of dagen nog druk gewerkt.
Klik op geschiedenis voor de laatste ontwikkelingen.
NF-κB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells) zijn menselijke osteoclasten. Het is een familie van transcriptiefactor-eiwitcomplexen die de transcriptie van DNA, cytokineproductie en celoverleving regelen. NF-κB wordt aangetroffen in bijna alle dierlijke celtypen en is betrokken bij cellulaire reacties op stimuli zoals stress, cytokines, vrije radicalen, zware metalen, ultraviolette straling, geoxideerd LDL en bacteriële of virale antigenen.[1][2][3][4][5] NF-κB speelt een sleutelrol bij het reguleren van de immuunrespons op infecties. Onjuiste regulatie van NF-κB is in verband gebracht met kanker, ontstekings- en auto-immuunziekten, septische shock, virusinfectie en onjuiste immuunontwikkeling. NF-κB is ook betrokken bij processen van synaptische plasticiteit en geheugen.[6][7][8][9][10][11]
Ontdekking
NF-κB werd ontdekt door Ranjan Sen in het laboratorium van Nobelprijswinnaar David Baltimore via de interactie ervan met een sequentie van 11 basenparen in de enhancer van de Immunoglobuline lichte keten in B-cellen. Later onderzoek van Alexander Poltorak en Bruno Lemaitre bij muizen en bananenvliegjes stelde Toll-achtige receptoren vast als universeel geconserveerde activatoren van NF-κB-signalering. Deze onderzoeken hebben uiteindelijk bijgedragen aan de toekenning van de Nobelprijs aan Bruce Beutler en Jules A. Hoffmann, die de belangrijkste onderzoekers op dit gebied waren.
Structuur
Alle eiwitten van de NF-κB-familie delen een Rel-homoloogdomein in hun N-terminus. Een subfamilie van NF-κB-eiwitten, waaronder RelA, RelB en c-Rel, hebben een transactivatiedomein in hun C-terminus. Daarentegen worden de NF-κB1- en NF-κB2-eiwitten gesynthetiseerd als grote voorlopers, p105 en p100, die verwerking ondergaan om respectievelijk de p50 (NF-κB1)- en p52 (NF-κB2)-subeenheden te genereren. De werking van p105 en p100 wordt gemedieerd door de ubiquitine/proteasoomroute en omvat selectieve afbraak van hun C-terminusgebied dat ankyrinerepeats bevat. Terwijl het genereren van p52 uit p100 een strak gereguleerd proces is, wordt p50 geproduceerd door constitutieve verwerking van p105. (Van een receptor die in staat is een biologische reactie te veroorzaken in de afwezigheid van een gebonden ligand, wordt gezegd dat deze "constitutieve activiteit" vertoont.) De p50- en p52-eiwitten hebben geen intrinsiek vermogen om transcriptie te activeren en er is daarom voorgesteld dat ze werken als transcriptionele repressoren bij het binden van κB-elementen in homodimeren. Dit verwart inderdaad de interpretatie van p105-knock-outstudies, waarbij door genetische manipulatie een IκB (de volledige lengte van p105) en een waarschijnlijke repressor (p50-homodimeren) en bovendien een transcriptie-activator (de RelA-p50-heterodimeer) is verwijderd.
Familieleden
Leden van de NF-κB-familie delen structureel homologen met het retrovirale oncoproteïne v-Rel, wat resulteert in hun classificatie als NF-κB/Rel-eiwitten.[1].
Er zijn vijf eiwitten in de NF-κB-familie van zoogdieren:[14]
| Klasse | Eiwit | Aliasen | Gen |
|---|---|---|---|
| I | NF-κB1 | p105 → p50 | NFKB1 |
| NF-κB2 | p100 → p52 | NFKB2 | |
| II | RelA | p65 | RELA |
| RelB | RELB | ||
| c-Rel | REL |
De NF-κB/Rel-eiwitten kunnen worden onderverdeeld in twee klassen, die algemene structurele kenmerken delen:[12]
Hieronder staan de lintdiagrammen van vier van de vijf menselijke NF-kB-familieleden:
-
NF-kB1 (p50)
-
NF-kB2 (p52)
-
ReLA
-
RelB
Soortendistributie en evolutie
Naast zoogdieren wordt NF-κB ook aangetroffen in een aantal eenvoudige dieren.[15] Deze omvatten neteldieren (zoals zeeanemonen, koraal en hydra), porifera (sponzen), eencellige eukaryoten waaronder Capsaspora owczarzaki en Choanoflagellata, en insecten (zoals motten, muggen en bananenvlieg). De sequentiebepaling van de genomen van de gelekoortsmug, Anopheles gambiae en de bananenvlieg heeft vergelijkende genetische en evolutionaire studies naar NF-κB mogelijk gemaakt. Bij deze insectensoorten wordt NF-κB geactiveerd door de Toll-route (die zich onafhankelijk ontwikkelde bij insecten en zoogdieren) en door de Imd-route (Imd=Immune deficiency).[16]
Signalering
Effect van activering
NF-κB is cruciaal bij het reguleren van cellulaire reacties, omdat het behoort tot de categorie van "snelwerkende" primaire transcriptiefactoren, dat wil zeggen transcriptiefactoren die aanwezig zijn in cellen in een inactieve toestand en geen nieuwe eiwitsynthese vereisen om geactiveerd te worden. (andere leden van deze familie omvatten transcriptiefactoren zoals c-Jun, STATs en kernreceptoren). Hierdoor kan NF-κB een first responder zijn op schadelijke cellulaire stimuli. Bekende inductoren van NF-κB-activiteit zijn zeer variabel en omvatten reactieve zuurstofsoorten (ROS), tumornecrosefactor-alfa (TNFα), interleukine 1-bèta, bacteriële lipopolysachariden (LPS), isoprenaline, cocaïne, endotheline-1 en ioniserende straling.[18]
NF-κB-onderdrukking van cytotoxiciteit van de tumornecrosefactor α (apoptose) is te wijten aan de inductie van antioxiderende enzymen en aanhoudende onderdrukking van c-Jun N-terminus kinasen (JNK's).[19]
Receptoractivator van NF-κB (RANK), een type TNFR, is een centrale activator van NF-κB. Osteoprotegerine (OPG), een lokreceptor-homoloog voor de RANK-ligand (RANKL), remt RANK door te binden aan RANKL, en dus is osteoprotegerine nauw betrokken bij het reguleren van de NF-κB-activering.[20]
Veel bacteriële producten en stimulatie van een grote verscheidenheid aan celoppervlakreceptoren leiden tot NF-κB-activering en vrij snelle veranderingen in genexpressie.[1] De identificatie van Toll-like receptoren (TLR's) als specifieke patroonherkenningsmoleculen en de bevinding dat stimulatie van TLR's leidt tot activering van NF-κB, verbeterde het begrip van hoe verschillende pathogenen NF-κB activeren. Studies hebben bijvoorbeeld TLR4 geïdentificeerd als de receptor voor de lipopolysaccharide-component van gramnegatieve bacteriën..[21] TLR's zijn belangrijke regulatoren van zowel aangeboren als adaptieve (aangepaste) immuunreacties..[22]
In tegenstelling tot RelA, RelB en c-Rel bevatten de p50- en p52-NF-κB-subeenheden geen transactivatiedomeinen in hun C-terminushelften.[23] Niettemin spelen de p50- en p52-NF-κB-leden een cruciale rol bij het moduleren van de specificiteit van de NF-κB-functie. Hoewel homodimeren van p50 en p52 in het algemeen repressoren zijn van de transcriptie van de κB-plaats, nemen zowel p50 als p52 deel aan de transactivatie van het doelgen door heterodimeren te vormen met RelA, RelB of c-Rel. Bovendien binden p50- en p52-homodimeren ook aan het kerneiwit BCL3 en dergelijke complexen kunnen functioneren als transcriptionele activatoren.[24][25][26]
Remming
In niet-gestimuleerde cellen worden de NF-κB-dimeren in het cytoplasma afgezonderd door een familie van remmers, genaamd IκB's (remmer van κB ), dit zijn eiwitten die meerdere repeats bevatten van een sequentie die ankyrinerepetas wordt genoemd. Dankzij hun ankyrine-repeatdomeinen maskeren de IκB-eiwitten de kernlokaliseringssignalen (NLS) van NF-κB-eiwitten en houden ze ze in een inactieve toestand in het cytoplasma opgesloten.[27]
IκB's zijn een familie van verwante eiwitten die een N-terminusregulerend domein hebben, gevolgd door zes of meer ankyrinerepeats en een PEST-domein nabij hun C-terminus. Hoewel de IκB-familie bestaat uit IκBα, IκBβ, IκBε en BCL3, is IκBα het best bestudeerde en belangrijkste IκB-eiwit. Vanwege de aanwezigheid van ankyrinerepeats in hun C-terminus helften functioneren p105 en p100 ook als IκB-eiwitten. De C-terminus helft van p100, die vaak IκBδ wordt genoemd, functioneert ook als remmer.[28][29] De afbraak van IκBδ als reactie op ontwikkelingsstimuli, zoals die getransduceerd via LTβR, versterkt de activering van NF-κB-dimeer in een NIK (NF-kappa-B-inducing kinase)-afhankelijke niet-canonieke (niet=gebruikelijke) route.[28][30]
Activeringsproces (canoniek/klassiek)
Activering van NF-κB wordt geïnitieerd door de signaalgeïnduceerde afbraak van IκB-eiwitten. Dit gebeurt voornamelijk via activering van het IκB-kinase (IKK). IKK is samengesteld uit een heterodimeer van de katalytische IKKα- en IKKβ-subeenheden en een regulerend eiwit genaamd NEMO (NF-κB essentiële modulator) of IKKγ. Wanneer geactiveerd door signalen, meestal afkomstig van buiten de cel, fosforyleert het IκB-kinase twee serineresiduen die zich in een IκB-regulerend domein bevinden. Wanneer ze op deze serinen worden gefosforyleerd (bijvoorbeeld serinen 32 en 36 in menselijke IκBα), worden de IκB-eiwitten gemodificeerd door een proces dat ubiquitinatie wordt genoemd, wat er vervolgens toe leidt dat ze worden afgebroken door het proteasoom.
Met de afbraak van IκB komt het NF-κB-complex vrij en kan het de celkern binnen dringen, waar het de expressie kan 'aanzetten' van specifieke genen die DNA-bindingsplaatsen voor NF-κB in de buurt hebben. De activering van deze genen door NF-κB leidt vervolgens tot de gegeven fysiologische respons, bijvoorbeeld een ontstekings- of immuunrespons, een celoverlevingsrespons of cellulaire proliferatie. Translocatie van NF-κB naar de celkern kan immunocytochemisch worden gedetecteerd en gemeten met laserscanningcytometrie.[31] NF-κB schakelt de expressie van zijn eigen repressor, IκBα, in. Het nieuw gesynthetiseerde IκBα remt vervolgens NF-κB opnieuw en vormt zo een automatische feedbacklus, wat resulteert in oscillerende niveaus van NF-κB-activiteit.[32] Bovendien hebben verschillende virussen, waaronder het AIDS-virus Hiv, bindingsplaatsen voor NF-κB die de expressie van virale genen controleren, die op hun beurt bijdragen aan virale replicatie of virale pathogeniteit. In het geval van Hiv-1 kan de activering van NF-κB, tenminste gedeeltelijk, betrokken zijn bij de activering van het virus vanuit een latente, inactieve toestand.[33] YopP is een factor die wordt uitgescheiden door Yersinia pestis, de veroorzaker van de pest, en die de alomtegenwoordigheid van IκB voorkomt. Dit zorgt ervoor dat deze ziekteverwekker de NF-κB-route effectief remt en zo de immuunrespons bij een door Yersinia pestisgeïnfecteerde mens blokkeert.[34]
Remmers van NF-KB-activiteit
IFRD1 (Interferon-related developmental regulator 1) is een van de bekende eiwitremmers van de NF-κB-activiteit en onderdrukt de activiteit van NF-κB p65 door de HDAC (histone deacetylase)-gemedieerde deacetylering van de p65-subeenheid op lysine 310 te versterken, door de rekrutering van HDAC3 naar p65 te bevorderen. In feite vormt IFRD1 trimoleculaire complexen met p65 en HDAC3.
De NAD+-afhankelijke proteïnedeacetylase en levensduurfactor SIRT1 (silent mating type information regulation 2 homolog) 1) remt de genexpressie van NF-κB door de RelA/p65-subeenheid van NF-κB op lysine 310 te deacetyleren.
- ↑ a b c d e Gilmore TD (October 2006). Introduction to NF-kappaB: players, pathways, perspectives. Oncogene 25 (51): 6680–6684. PMID 17072321. DOI: 10.1038/sj.onc.1209954.
- ↑ a b c d Brasier AR (2006). The NF-kappaB regulatory network. Cardiovascular Toxicology 6 (2): 111–130. PMID 17303919. DOI: 10.1385/CT:6:2:111.
- ↑ a b c Perkins ND (January 2007). Integrating cell-signalling pathways with NF-kappaB and IKK function. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 8 (1): 49–62. PMID 17183360. DOI: 10.1038/nrm2083.
- ↑ Gilmore TD (November 1999). The Rel/NF-kappaB signal transduction pathway: introduction. Oncogene 18 (49): 6842–6844. PMID 10602459. DOI: 10.1038/sj.onc.1203237.
- ↑ Tian B, Brasier AR (2003). Identification of a nuclear factor kappa B-dependent gene network. Recent Progress in Hormone Research 58: 95–130. PMID 12795416. DOI: 10.1210/rp.58.1.95.
- ↑ Albensi BC, Mattson MP (February 2000). Evidence for the involvement of TNF and NF-kappaB in hippocampal synaptic plasticity. Synapse 35 (2): 151–159. PMID 10611641. DOI: <151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P 10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P.
- ↑ Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D (October 2003). NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior. Nature Neuroscience 6 (10): 1072–1078. PMID 12947408. DOI: 10.1038/nn1110.
- ↑ Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD (April 2004). A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel. The Journal of Neuroscience 24 (16): 3933–3943. PMID 15102909. PMC 6729420. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004.
- ↑ Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A (February 1998). Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus. Neuroscience Letters 242 (3): 143–146. PMID 9530926. DOI: 10.1016/S0304-3940(98)00059-7.
- ↑ Merlo E, Freudenthal R, Romano A (2002). The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus. Neuroscience 112 (1): 161–172. PMID 12044481. DOI: 10.1016/S0306-4522(02)00049-0.
- ↑ Park HJ, Youn HS (March 2013). Mercury induces the expression of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase. Toxicology and Industrial Health 29 (2): 169–174. PMID 22080037. DOI: 10.1177/0748233711427048.
- ↑ a b c Biancalana M, Natan E, Lenardo MJ, Fersht AR (September 2021). NF-κB Rel subunit exchange on a physiological timescale. Protein Science 30 (9): 1818–1832. PMID 34089216. PMC 8376415. DOI: 10.1002/pro.4134.
- ↑ a b Concetti J, Wilson CL (September 2018). NFKB1 and Cancer: Friend or Foe?. Cells 7 (9). PMID 30205516. PMC 6162711. DOI: 10.3390/cells7090133.
- ↑ Nabel GJ, Verma IM (November 1993). Proposed NF-kappa B/I kappa B family nomenclature. Genes & Development 7 (11): 2063. PMID 8224837. DOI: 10.1101/gad.7.11.2063.
- ↑ Ghosh S, May MJ, Kopp EB (1998). NF-kappa B and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses. Annual Review of Immunology 16: 225–260. PMID 9597130. DOI: 10.1146/annurev.immunol.16.1.225.
- ↑ Waterhouse RM, Kriventseva EV, Meister S, Xi Z, Alvarez KS, Bartholomay LC, Barillas-Mury C, Bian G, Blandin S, Christensen BM, Dong Y, Jiang H, Kanost MR, Koutsos AC, Levashina EA, Li J, Ligoxygakis P, Maccallum RM, Mayhew GF, Mendes A, Michel K, Osta MA, Paskewitz S, Shin SW, Vlachou D, Wang L, Wei W, Zheng L, Zou Z, Severson DW, Raikhel AS, Kafatos FC, Dimopoulos G, Zdobnov EM, Christophides GK (June 2007). Evolutionary dynamics of immune-related genes and pathways in disease-vector mosquitoes. Science 316 (5832): 1738–1743. PMID 17588928. PMC 2042107. DOI: 10.1126/science.1139862.
- ↑ 3do7; Fusco AJ, Huang DB, Miller D, Wang VY, Vu D, Ghosh G (February 2009). NF-kappaB p52:RelB heterodimer recognizes two classes of kappaB sites with two distinct modes. EMBO Reports 10 (2): 152–159. PMID 19098713. PMC 2637311. DOI: 10.1038/embor.2008.227.
- ↑ (a) Chandel NS, Trzyna WC, McClintock DS, Schumacker PT (July 2000). Role of oxidants in NF-kappa B activation and TNF-alpha gene transcription induced by hypoxia and endotoxin. Journal of Immunology 165 (2): 1013–1021. PMID 10878378. DOI: 10.4049/jimmunol.165.2.1013. ; (b) Fitzgerald DC, Meade KG, McEvoy AN, Lillis L, Murphy EP, MacHugh DE, Baird AW (March 2007). Tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) increases nuclear factor kappaB (NFkappaB) activity in and interleukin-8 (IL-8) release from bovine mammary epithelial cells. Veterinary Immunology and Immunopathology 116 (1–2): 59–68. PMID 17276517. DOI: 10.1016/j.vetimm.2006.12.008. ; (c) Renard P, Zachary MD, Bougelet C, Mirault ME, Haegeman G, Remacle J, Raes M (January 1997). Effects of antioxidant enzyme modulations on interleukin-1-induced nuclear factor kappa B activation. Biochemical Pharmacology 53 (2): 149–160. PMID 9037247. DOI: 10.1016/S0006-2952(96)00645-4. ; (d) Qin H, Wilson CA, Lee SJ, Zhao X, Benveniste EN (November 2005). LPS induces CD40 gene expression through the activation of NF-kappaB and STAT-1alpha in macrophages and microglia. Blood 106 (9): 3114–3122. PMID 16020513. PMC 1895321. DOI: 10.1182/blood-2005-02-0759. ; (e) Takemoto Y, Yoshiyama M, Takeuchi K, Omura T, Komatsu R, Izumi Y, Kim S, Yoshikawa J (November 1999). Increased JNK, AP-1 and NF-kappa B DNA binding activities in isoproterenol-induced cardiac remodeling. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 31 (11): 2017–2030. PMID 10591028. DOI: 10.1006/jmcc.1999.1033. ; (f) Hargrave BY, Tiangco DA, Lattanzio FA, Beebe SJ (2003). Cocaine, not morphine, causes the generation of reactive oxygen species and activation of NF-kappaB in transiently cotransfected heart cells. Cardiovascular Toxicology 3 (2): 141–151. PMID 14501032. DOI: 10.1385/CT:3:2:141. ; (g) Neuhofer W, Pittrow D (September 2006). Role of endothelin and endothelin receptor antagonists in renal disease. European Journal of Clinical Investigation 36 (Supplementary 3): 78–88. PMID 16919017. DOI: 10.1111/j.1365-2362.2006.01689.x. ; (h) Basu S, Rosenzweig KR, Youmell M, Price BD (June 1998). The DNA-dependent protein kinase participates in the activation of NF kappa B following DNA damage. Biochemical and Biophysical Research Communications 247 (1): 79–83. PMID 9636658. DOI: 10.1006/bbrc.1998.8741.
- ↑ Papa S, Bubici C, Zazzeroni F, Pham CG, Kuntzen C, Knabb JR, Dean K, Franzoso G (May 2006). The NF-kappaB-mediated control of the JNK cascade in the antagonism of programmed cell death in health and disease. Cell Death and Differentiation 13 (5): 712–729. PMID 16456579. DOI: 10.1038/sj.cdd.4401865.
- ↑ Baud'huin M, Lamoureux F, Duplomb L, Rédini F, Heymann D (September 2007). RANKL, RANK, osteoprotegerin: key partners of osteoimmunology and vascular diseases. Cellular and Molecular Life Sciences 64 (18): 2334–2350. PMID 17530461. DOI: 10.1007/s00018-007-7104-0.
- ↑ Doyle SL, O'Neill LA (October 2006). Toll-like receptors: from the discovery of NFkappaB to new insights into transcriptional regulations in innate immunity. Biochemical Pharmacology 72 (9): 1102–1113. PMID 16930560. DOI: 10.1016/j.bcp.2006.07.010.
- ↑ Hayden MS, West AP, Ghosh S (October 2006). NF-kappaB and the immune response. Oncogene 25 (51): 6758–6780. PMID 17072327. DOI: 10.1038/sj.onc.1209943.
- ↑ Li Q, Verma IM (October 2002). NF-kappaB regulation in the immune system. Nature Reviews. Immunology 2 (10): 725–734. PMID 12360211. DOI: 10.1038/nri910.
- ↑ Fujita T, Nolan GP, Liou HC, Scott ML, Baltimore D (July 1993). The candidate proto-oncogene bcl-3 encodes a transcriptional coactivator that activates through NF-kappa B p50 homodimers. Genes & Development 7 (7B): 1354–1363. PMID 8330739. DOI: 10.1101/gad.7.7b.1354.
- ↑ Franzoso G, Bours V, Park S, Tomita-Yamaguchi M, Kelly K, Siebenlist U (September 1992). The candidate oncoprotein Bcl-3 is an antagonist of p50/NF-kappa B-mediated inhibition. Nature 359 (6393): 339–342. PMID 1406939. DOI: 10.1038/359339a0.
- ↑ Bours V, Franzoso G, Azarenko V, Park S, Kanno T, Brown K, Siebenlist U (March 1993). The oncoprotein Bcl-3 directly transactivates through kappa B motifs via association with DNA-binding p50B homodimers. Cell 72 (5): 729–739. PMID 8453667. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90401-B.
- ↑ Jacobs MD, Harrison SC (December 1998). Structure of an IkappaBalpha/NF-kappaB complex. Cell 95 (6): 749–758. PMID 9865693. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)81698-0.
- ↑ a b Basak S, Kim H, Kearns JD, Tergaonkar V, O'Dea E, Werner SL, Benedict CA, Ware CF, Ghosh G, Verma IM, Hoffmann A (January 2007). A fourth IkappaB protein within the NF-kappaB signaling module. Cell 128 (2): 369–381. PMID 17254973. PMC 1831796. DOI: 10.1016/j.cell.2006.12.033. .
- ↑ Dobrzanski P, Ryseck RP, Bravo R (March 1995). Specific inhibition of RelB/p52 transcriptional activity by the C-terminal domain of p100. Oncogene 10 (5): 1003–1007. PMID 7898917.
- ↑ Lo JC, Basak S, James ES, Quiambo RS, Kinsella MC, Alegre ML, Weih F, Franzoso G, Hoffmann A, Fu YX (February 2006). Coordination between NF-kappaB family members p50 and p52 is essential for mediating LTbetaR signals in the development and organization of secondary lymphoid tissues. Blood 107 (3): 1048–1055. PMID 16195333. PMC 1895903. DOI: 10.1182/blood-2005-06-2452.
- ↑ Deptala A, Bedner E, Gorczyca W, Darzynkiewicz Z (November 1998). Activation of nuclear factor kappa B (NF-kappaB) assayed by laser scanning cytometry (LSC). Cytometry 33 (3): 376–382. PMID 9822350. PMC 3874872. DOI: <376::AID-CYTO13>3.0.CO;2-Q 10.1002/(SICI)1097-0320(19981101)33:3<376::AID-CYTO13>3.0.CO;2-Q.
- ↑ Nelson DE, Ihekwaba AE, Elliott M, Johnson JR, Gibney CA, Foreman BE, Nelson G, See V, Horton CA, Spiller DG, Edwards SW, McDowell HP, Unitt JF, Sullivan E, Grimley R, Benson N, Broomhead D, Kell DB, White MR (October 2004). Oscillations in NF-kappaB signaling control the dynamics of gene expression. Science 306 (5696): 704–708. PMID 15499023. DOI: 10.1126/science.1099962.
- ↑ Hiscott J, Kwon H, Génin P (January 2001). Hostile takeovers: viral appropriation of the NF-kappaB pathway. The Journal of Clinical Investigation 107 (2): 143–151. PMID 11160127. PMC 199181. DOI: 10.1172/JCI11918.
- ↑ Adkins I, Schulz S, Borgmann S, Autenrieth IB, Gröbner S (February 2008). Differential roles of Yersinia outer protein P-mediated inhibition of nuclear factor-kappa B in the induction of cell death in dendritic cells and macrophages. Journal of Medical Microbiology 57 (Pt 2): 139–144. PMID 18201977. DOI: 10.1099/jmm.0.47437-0.