Фактор некрозе тумора-алфа

Извор: Wikipedija
Пређи на навигацију Пређи на претрагу
едит
Фактор некрозе тумора
(ТНФ суперфамилија, члан 2)

ПДБ приказ базирна на 1ТНФ.
Доступне структуре
1а8м, 1тнф, 2аз5, 2тун, 4тсв, 5тсw
Идентификатори
СимболиТНФ; ДИФ; ТНФ-алпха; ТНФА; ТНФСФ2
Вањски ИДОМИМ: 191160 МГИ: 104798 ХомолоГене: 496 ГенеЦардс: ТНФ Гене
Преглед РНК изражавања
подаци
Ортолози
ВрстаЧовекМиш
Ентрез712421926
ЕнсемблЕНСГ00000204490ЕНСМУСГ00000024401
УниПротП01375Q0X0Е6
РефСеq (мРНА)НМ_000594НМ_013693
РефСеq (протеин)НП_000585НП_038721
Локација (УЦСЦ)Цхр 6:
31.65 - 31.65 Мб		Цхр 17:
34.81 - 34.81 Мб
ПубМед претрага[1][2]

Фактор некрозе тумора-алфа (ТНФ-алфа, ТНФ, кахексин (цацхеxин) или кахектин (цацхецтин), је цитокин који учествује у системској инфламацији. Он је члан групе цитокина који стимулишу акутну фазу реакције.

Примарна ТНФ улога је регулација имунских ћелија. ТНФ може да индукује апоптозну ћелијску смрт, инфламацију, и да инхибира туморигенезу и виралну репликацију. Дисрегулација ТНФ продукције је била имплицирана у низ људских болести, као и рак.[1] Рекомбинантни ТНФ се користи као имуностимулант под називом (ИНН) тасонермин.[2]

Откриће

[уреди | уреди извор]

Теорија антитуморог респонса имунског система ин виво је била оформљена пре више од 100 године од стране лекара Wилијам Б. Коли. 1968 године је Др. Гале А Грангер са Калифорнијског универзитета у Ирвинама је открио цитотоксични фактор који производе лимфоцити и назвао га је лимфотоксин (ЛТ).[3] Заслугу за ово откриће такође има др. Нанси Х. Руддле са Јелског универзитета, која је истовремено независно објавила ту исту активност.[4] Накнадно 1975 године др. Ллоyд Ј. Олд из Меморијалног Слоан-Кеттеринг центар за рак, Њујорк, је објавио још један цитотоксични фактор који производе макрофаге, и назвао га је фактор некрозе тумора (ТНФ).[5] Оба фактора су била описана на основу њихове способности да убију мишје фибросарком L-929 ћелије.

Кад су ЛТ и ТНФ цДНК секвенце клониране 1984 године,[6] испоставило се да су веома сличне. Путем ТНФ везивања за рецептор, и његовим истискивањем ЛТ-ом је потврђена функционална хомологија између ова два фактора. Секвенциона и функционална хомологија ТНФ и ЛТ је довела до преименовања ТНФ као ТНФα и ЛТ као ТНФβ. 1985 године, Бруц А. Беутлер и Антони Церами су открили да је хормоне који индукује кахексију, и који је претходно био назван кахектин, заправо ТНФ.[7] Ови истраживачи су потом утврдили да је ТНФ кључни медијатор септичког шока у респонсу на инфекцију.[8] Субсеквентно је било прихваћено да је ТНФ прототипски члан велике цитокинске фамилије, ТНФ фамилије.

Ген

[уреди | уреди извор]

Људски ТНФ ген (ТНФА) је био клониран 1985.[9] Он се налази на хромозому 6п21.3, садржи око 3 кб и има 4 ексона. Задњи ексон кодира за више од 80% излученог протеина.[10] ТНФ-алфа 3' УТР садржи АУ-богат елемент (АРЕ).

Структура

[уреди | уреди извор]

ТНФ се првенствено производи као 212-аминокиселина-дугачак тип II трансмембрански протеин који формира стабилне хомотримере.[11][12] Из ове форме интегрисане у мембрану, растворни хомотримерни цитокин (сТНФ) се формира путем протеолитичког одсецања металопротеазама ТНФ-алфа конвертујућим ензимима (ТАЦЕ, који се такође зове АДАМ17).[13] Растворни 51 кДа тримерични сТНФ је склон дисоцијацији у концентрацијама испод наномоларних, тако да губи своју биоактивност.

17-кДа ТНФ протомери (185-аминокиселина-дуги) се састоје од две антипаралелне β-наборане равни са антипаралелним β-ланцима. Они формирају 'Швајцарска ролна' β-структуру, која је типична за ТНФ фамилију, а која је такође присутна код виралних капсидних протеина.

Ћелијска сигнализација

[уреди | уреди извор]
ТНФ-Р1 Сигнални пут. Испрекидане сиве линије означавају више корака.

Два рецептора, ТНФ-Р1 (ТНФ рецептор тип 1; ЦД120а; п55/60) и ТНФ-Р2 (ТНФ рецептор тип 2; ЦД120б; п75/80), се могу везати за ТНФ. ТНФ-Р1 је изражен у већини ткива, и може бити потпуно активиран са обе форме протеина, мембрански-везаном и растворном тримерном формом ТНФ. ТНФ-Р2 се може наћи само у ћелијама имунског система, и одговара на форму ТНФ-тримера која је везана за мембрану. Највећи део доступних информација о ТНФ сигнализацији изведен из ТНФ-Р1. Улога ТНФ-Р2 рецептора није довољно испитана.

Након контакта са њиховим лигандом, ТНФ рецептори такође формирају тримере, њихови избочени делови попуњавају жлебове између ТНФ мономера. Везивање узрокује конформациону промену рецептора, чиме долази до дисоцијације инхибиторног протеина СОДД са интрацелуларног домена. Ова дисоцијација омогућава адаптерском протеину ТРАДД да се веже за домен угинућа, а овим ствара могућност за додатно протеинско везивање. Након ТРАДД везивања, три сигнална пута могу бити иницирана.[14][15]

  • Индукција сигнала смрти: Попут свих домен-смрти садржавајућих чланова ТНФР суперфамилије, ТНФ-Р1 учествује у сигнализацији ћелијске смрти.[16] Међутим, ТНФ-индукована ћелијска смрт игра само мању улогу у поређењу са његовим свеобухватним функцијама у инфламаторном процесу. Његов смрт-индукујући капацитет је слаб у поређењу са другим члановима фамилије (као што је Фас), и често је прикривен НФ-κБ антиапоптозним ефектима. Ипак, ТРАДД везује ФАДД, који онда регрутује цистеин протеазу каспазу-8. Висока концентрација капсазе-8 индукује његову ауто-протеолитичку активацију и накнадно цепање ефекторских каспаза, што доводи до ћелијске апоптозе.

Интеракције

[уреди | уреди извор]

За фактор некрозе тумора-алфа је било показано да интерагује са ТНФРСФ1А.[17][18]

Види још

[уреди | уреди извор]

Референце

[уреди | уреди извор]
  1. ↑ Лоцкслеy РМ, Киллеен Н, Ленардо МЈ (2001). „Тхе ТНФ анд ТНФ рецептор суперфамилиес: интегратинг маммалиан биологy”. Целл 104 (4): 487–501. ДОИ:10.1016/S0092-8674(01)00237-9. ПМИД 11239407. 
  2. ↑ Мире-Слуис, Антхонy Р.; Тхорпе, Робин, ур. (1998). Цyтокинес (Хандбоок оф Иммунопхармацологy). Бостон: Ацадемиц Пресс. ИСБН 0-12-498340-5. 
  3. ↑ Колб WП, Грангер ГА (1968). „Лyмпхоцyте ин витро цyтотоxицитy: цхарацтеризатион оф хуман лyмпхотоxин”. Проц. Натл. Ацад. Сци. У.С.А. 61 (4): 1250–5. ДОИ:10.1073/pnas.61.4.1250. ПМЦ 225248. ПМИД 5249808. 
  4. ↑ Руддле НХ, Wаксман БХ (Децембер 1968). „Цyтотоxицитy медиатед бy солубле антиген анд лyмпхоцyтес ин делаyед хyперсенситивитy. 3. Аналyсис оф мецханисм”. Ј. Еxп. Мед. 128 (6): 1267–79. ДОИ:10.1084/jem.128.6.1267. ПМЦ 2138574. ПМИД 5693925. 
  5. ↑ Царсwелл ЕА, Олд Љ, Кассел РЛ, Греен С, Фиоре Н, Wиллиамсон Б (1975). „Ан ендотоxин-индуцед серум фацтор тхат цаусес нецросис оф туморс”. Проц. Натл. Ацад. Сци. У.С.А. 72 (9): 3666–70. ДОИ:10.1073/pnas.72.9.3666. ПМЦ 433057. ПМИД 1103152. 
  6. ↑ Пенница D, Недwин ГЕ, Хаyфлицк ЈС, Сеебург ПХ, Дерyнцк Р, Палладино МА, Кохр WЈ, Аггарwал ББ, Гоеддел DV (1984). „Хуман тумоур нецросис фацтор: прецурсор струцтуре, еxпрессион анд хомологy то лyмпхотоxин”. Натуре 312 (5996): 724–9. ДОИ:10.1038/312724a0. ПМИД 6392892. 
  7. ↑ Беутлер Б, Греенwалд D, Хулмес ЈД, Цханг M, Пан YЦ, Матхисон Ј, Улевитцх Р, Церами А (1985). „Идентитy оф тумоур нецросис фацтор анд тхе мацропхаге-сецретед фацтор цацхецтин”. Натуре 316 (6028): 552–4. ДОИ:10.1038/316552a0. ПМИД 2993897. 
  8. ↑ Беутлер Б, Милсарк ИW, Церами АЦ (Аугуст 1985). „Пассиве иммунизатион агаинст цацхецтин/тумор нецросис фацтор протецтс мице фром летхал еффецт оф ендотоxин”. Сциенце (јоурнал) 229 (4716): 869–71. ДОИ:10.1126/science.3895437. ПМИД 3895437. 
  9. ↑ Олд Љ (1985). „Тумор нецросис фацтор (ТНФ)”. Сциенце 230 (4726): 630–2. ДОИ:10.1126/science.2413547. ПМИД 2413547. 
  10. ↑ Недwин ГЕ, Наyлор СЛ, Сакагуцхи АY, Смитх D, Јарретт-Недwин Ј, Пенница D, Гоеддел DV, Граy ПW (1985). „Хуман лyмпхотоxин анд тумор нецросис фацтор генес: струцтуре, хомологy анд цхромосомал лоцализатион”. Нуцлеиц Ацидс Рес. 13 (17): 6361–73. ДОИ:10.1093/nar/13.17.6361. ПМЦ 321958. ПМИД 2995927. 
  11. ↑ Криеглер M, Перез C, ДеФаy К, Алберт I, Лу СД (1988). „А новел форм оф ТНФ/цацхецтин ис а целл сурфаце цyтотоxиц трансмембране протеин: рамифицатионс фор тхе цомплеx пхyсиологy оф ТНФ”. Целл 53 (1): 45–53. ДОИ:10.1016/0092-8674(88)90486-2. ПМИД 3349526. 
  12. ↑ Танг П, Хунг M-C, Клостергаард Ј (1996). „Хуман про-тумор нецросис фацтор ис а хомотример”. Биоцхемистрy 35 (25): 8216–25. ДОИ:10.1021/bi952182t. ПМИД 8679576. 
  13. ↑ Блацк РА, Рауцх ЦТ, Козлоскy ЦЈ, Песцхон ЈЈ, Слацк ЈЛ, Wолфсон МФ, Цастнер БЈ, Стоцкинг КЛ, Реддy П, Сринивасан С, Нелсон Н, Боиани Н, Сцхоолеy КА, Герхарт M, Давис Р, Фитзнер ЈН, Јохнсон РС, Паxтон РЈ, Марцх ЦЈ, Церретти ДП (1997). „А металлопротеинасе дисинтегрин тхат релеасес тумоур-нецросис фацтор-алпха фром целлс”. Натуре 385 (6618): 729–33. ДОИ:10.1038/385729a0. ПМИД 9034190. 
  14. ↑ Wајант Х, Пфизенмаиер К, Сцхеурицх П (2003). „Тумор нецросис фацтор сигналинг”. Целл Деатх Диффер. 10 (1): 45–65. ДОИ:10.1038/sj.cdd.4401189. ПМИД 12655295. 
  15. ↑ Цхен Г, Гоеддел DV (2002). „ТНФ-Р1 сигналинг: а беаутифул патхwаy”. Сциенце 296 (5573): 1634–5. ДОИ:10.1126/science.1071924. ПМИД 12040173. 
  16. ↑ Гаур У, Аггарwал ББ (2003). „Регулатион оф пролифератион, сурвивал анд апоптосис бy мемберс оф тхе ТНФ суперфамилy”. Биоцхем. Пхармацол. 66 (8): 1403–8. ДОИ:10.1016/S0006-2952(03)00490-8. ПМИД 14555214. 
  17. ↑ Боуwмеестер, Теwис; Бауцх Ангела, Руффнер Хеинз, Ангранд Пиерре-Оливиер, Бергамини Гиованна, Цроугхтон Карен, Цруциат Цристина, Еберхард Дирк, Гагнеур Јулиен, Гхиделли Соња, Хопф Царстен, Хухсе Беттина, Мангано Раффаелла, Мицхон Анне-Марие, Сцхирле Маркус, Сцхлегл Јудитх, Сцхwаб Маркус, Стеин Мартин А, Бауер Андреас, Цасари Георг, Дреwес Герард, Гавин Анне-Цлауде, Јацксон Давид Б, Јобертy Герард, Неубауер Гитте, Рицк Јенс, Кустер Бернхард, Суперти-Фурга Гиулио (Фебруарy 2004). „А пхyсицал анд фунцтионал мап оф тхе хуман ТНФ-алпха/НФ-каппа Б сигнал трансдуцтион патхwаy”. Нат. Целл Биол. (Енгланд) 6 (2): 97–105. ДОИ:10.1038/ncb1086. ИССН 1465-7392. ПМИД 14743216. 
  18. ↑ Мицхеау, Оливиер; Тсцхопп Јüрг (Јулy 2003). „Индуцтион оф ТНФ рецептор I-медиатед апоптосис виа тwо сеqуентиал сигналинг цомплеxес”. Целл (Унитед Статес) 114 (2): 181–90. ДОИ:10.1016/S0092-8674(03)00521-X. ИССН 0092-8674. ПМИД 12887920. 

Спољашње везе

[уреди | уреди извор]
Преузето из „https://sh.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_nekroze_tumora-alfa&oldid=14703665”