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Selegilina

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Selegilina
Nombre (IUPAC) sistemático
(2R) -N-metil-1-fenil-N-prop-2-inilpropan-2-amina
Identificadores
Número CAS 14611-51-9
Código ATC N04BD01
Código ATCvet QN04BD01
PubChem 26757
DrugBank DB01037
Datos químicos
Fórmula C13H17N 
Peso mol. 187.2808 g/mol
Datos clínicos
Nombre comercial
Ver lista
Emsam®,
Anipryl®,
L-deprenyl®
Eldepryl®
Zelapar®

La selegilina es un fármaco antiparkinsoniano y antidepresivo, utilizado para el tratamiento de las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, la depresión y la demencia. La selegilina pertenece a una clase de medicamentos llamados feniletilaminas. La selegilina es un derivado de la levometanfetamina con un grupo propargilo unido al átomo de nitrógeno.[1][2]

En dosis clínicas normales es un inhibidor selectivo e irreversible de la monoaminooxidasa tipo B (MAO-B), pero que en dosis mayores pierde su especificidad y también inhibe la MAO-A. Este efecto reduce la degradación de la dopamina a nivel central, facilita la actividad de las neuronas dopaminérgicas y protege a la neurona del daño por radicales libres y del estrés oxidativo.[3]

Es más tolerada en pacientes jóvenes. La anfetamina y metanfetamina son sus metabolitos y pueden generar ansiedad, insomnio y otras manifestaciones adversas, por esto mismo, se debe tener cuidado en su administración en ancianos.[4][5]

Historia

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Tras descubrirse que la iproniazida, un fármaco para tratar la tuberculosis, elevaba el humor de las personas que la tomaban, y el descubrimiento subsiguiente de que este efecto probablemente era debido a la inhibición de MAO, muchas personas y empresas empezaron investigaciones para encontrar un IMAO que pudiera funcionar como antidepresivo. Z. Ecseri, que trabajaba para la empresa húngara Chinoin —parte de Sanofi después de 1993—, descubrió la selegilina, que ellos llamaron E-250.[6][7]: 66–67  Chinoin recibió una patente para el fármaco en 1962 y publicó el compuesto en las revistas científicas en 1965.: 67 [8]​ Investigaciones sobre los efectos del E-250 en los animales y los humanos fueron conducidos por un grupo dirigido por József Knoll en la Universidad de Semelweis en Budapest.: 67 

En 1971, Knoll mostró que selegilina inhibe el monoamina oxidasa tipo B (MAO-B) y propuso que probablemente no causaba la crisis hipertensiva que resulta de consumir alimentos que contienen tiramina, el cual ocurría con los IMAOs no selectivos. Unos años más tarde, dos investigadores —Peter Riederer y Walther Birkmayer— se dieron cuenta de que selegilina podría ser útil para tratar esta enfermedad. Uno de sus colegas, Moussa B. H. Youdim, visitó a Knoll en Budapest y llevó la selegilina a Viena. En 1975, el grupo de Birkmayer publicó el primer estudio sobre el efecto de la selegilina en la enfermedad de Parkinson.[9]

El descubrimiento de que selegilina parece tener un efecto neuroprotector en la enfermedad de Parkinson hizo especular, en los años 70, que podría ser útil como un medicamento antienvejecimiento.

En 1987 Somerset Pharmaceuticals en Nueva Jersey, el cual había adquirido los derechos en EE. UU. para desarrollar la selegilina, solicitó la autorización de la FDA para poner al mercado el fármaco contra la enfermedad de Parkinson.[10]​ Mientras que la FDA revisó la autorización, el laboratorio Somerset fue adquirido por dos empresas de medicamentos genéricos: Mylan y Bolan Pharmaceuticals. La FDA aprobó el uso de selegilina para la enfermedad de Parkinson en 1989.

En los años 90, J. Alexander Bodkin del Hospital McLean —una afiliación de la Escuela de Medicina de Harvard— empezó una colaboración con Somerset para desarrollar la selegilina por vía transdérmica y así evitar las restricciones dietéticas de los IMAOs.[11][12][13]​ Somerset obtuvo la aprobación de la FDA para poner en mercado el parche en 2006.[2]

Descripción

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La selegilina es una fenetilamina sustituida. Se deriva de L-metanfetamina y tiene un grupo propargilo enlazado al átomo de nitrógeno. Esta idea fue tomada de pargilina, una fenetilamina sustituida —y también el inhibidor de MAO-B más antiguo.[14]​ Se sintetiza al añadir un grupo alquilo utilizando bromuro de propargilo.[15][16][17][18]

Farmacocinética

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Vías de administración

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Absorción

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El fármaco tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 10% que aumenta cuando se toma con comida grasa, gracias a que es soluble en ella.[19]

Distribución

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Selegilina y sus metabolitos se adhieren extensamente a las proteínas del plasma (a razón de 94%). Cruzan la barrera hematoencefálica y llegan al cerebro, donde se concentran en el tálamo, ganglios basales, mesencéfalo y giro cingulado.[20][21]

Metabolismo

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En su mayor parte, la selegilina es metabolizada en la pared gastrointestinal y en el hígado.[22]

Las enzimas de citocromo P450 metabolizan la selegilina a L-desmetilselegilina y L-metanfetamina, que es uno de los enantiómeros de metanfetamina.[23][24]​ La desmetilselegilina tiene un poco de actividad contra MAO-B.[25][26]​ Se piensa que el citocromo CYP2C19 la metaboliza más.[27]​ La L-metanfetamina es convertida a L-anfetamina —así, las personas que toman selegilina también pueden dar resultados positivos para anfetamina o metanfetamina en pruebas de detección de drogas.[28]​ Los metabolitos de la anfetamina pueden contribuir a la actividad de la selegilina al inhibir la recaptación de dopamina y norepinefra, y también se han asociado con hipotensión ortostática y alucinaciones.[24][29][30]

Excreción

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La selegilina y sus metabolitos se excretan en la orina.[22]​ El aclaramiento total es 39.7 L/min.[31]

Parche

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Entre 25% y 30% de media del contenido del parche se libera en el paciente durante 24 horas. El uso transdermal resulta en mayor exposición a la selegilina, pero más baja para los metabolitos que con el uso oral. Esto es causado por el extenso metabolismo de primer paso de la forma oral, que es menor en la forma transdermal. El sitio de la aplicación no es un factor importante para la manera en que el fármaco se distribuye en el cuerpo. La selegilina no se acumula en la piel ni se metaboliza allí.[21]

Farmacodinámica

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Mecanismo de acción

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La selegilina, en el sistema nigrostriatal del cerebro, se hace irreversible por crearse un enlace covalente con el receptor.[26]​ Así, bloquea la degradación de la dopamina, aumentando la actividad de esta.[25]​ Las propiedades neuroprotectoras de la selegilina pueden deberse a la protección de las neuronas al ataque de los radicales de oxígeno libres que aparecen por la actividad de MAO-B. En dosis más altas, la selegilina pierde su selectividad para la MAO-B e inhibe la MAO-A también.

La selegilina también inhibe el citocromo CYP2A6, un miembro de la familia del citocromo P450 en el hígado, y puede aumentar los efectos de la nicotina como resultado.[32]​ Tiene una afinidad relativamente alta por los receptores σ1, y los activa también.[33][34]

Interacciones

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Fármacos que interaccionan con selegilina
Fármaco Resultados de la interacción
Anticonceptivos orales Biodisponibilidad aumentada de selegilina (10 a 20 veces más alta)[35]
Dextrometorfano (medicina de tos) Posibilidad de síndrome serotoninérgico (toxicidad de serotonina)[36][21][37]
Muchos opiáceos sintéticos, como petidina, tramadol y metadona Posibilidad de síndrome serotoninérgico[38][39]
Serotoninérgicos como los ISRSs Posibilidad de síndrome serotoninérgico[36][21][37][35]
Tiramina Crisis hipertensiva[35]
Triptanes Posibilidad de síndrome serotoninérgico[38][39]

Los niveles altos pueden llevar a aumentar la susceptibilidad a efectos secundarios de los IMAOs, como una crisis hipertensiva inducida por tiramina o síndrome serotoninérgico cuándo se combinada con los fármacos serotoninérigos.[35]

Ambas formas del fármaco llevan avisos sobre restricciones alimentarias para evitar la crisis hipertensiva asociada con los IMAOs.[36][21]​ El parche no requiere restricciones dietéticas.[40]​ Las dosis más altas de ambas formas, ya sea en combinación con un IMAO no-selectivo o con un IMAO reversible moclobemida, requieren una dieta con bajos niveles de tiramina.[37]

Uso clínico

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Indicaciones

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Enfermedad de Parkinson

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La selegilina está indicada para tratar la enfermedad de Parkinson y es un coadyuvante con levodopa o carbidopa[36]​ (se ha usado solo también, pero esto no es un uso aprobado).[41][20]​ Se añade selgilina a levadopa para bajar la dosis de levadopa, que reduce las complicaciones de motor que ella causa.[42]​ Hay evidencia de que la selegilina reduce el ritmo de progresión de la enfermedad, aunque esto es discutido.[20][42]

También se ha usado la selegilina como tratamiento paliativo para la demencia en la enfermedad de Alzheimer, siendo esto un uso fuera de indicación[20]

Un parche de selegilina con el nombre comercial «Emsamred».

Depresión

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La selegilina también se emplea para tratar el trastorno depresivo mayor.[21][43]

Un análisis de 2015 mostró que el número necesario de pacientes para el tratamiento, es decir, el número de personas que tenían que tomar la medicina para tratar eficazmente a una persona, fue 11 para reducir los síntomas; y 9 para alcanzar la remisión. El número para producir efectos perjudiciales, el inverso del número necesario para el tratamiento, varia mucho: es de 387 para efectos secundarios sexuales y 7 para reacciones en el sitio del parche. La discontinuación del uso por causa del insomnio o de la disfunción sexual es muy baja.[43]

Efectos adversos

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Efectos secundarios de la pastilla incluyen, en orden de frecuencia decreciente, náusea, alucinaciones, confusión, depresión, pérdida de equilibrio, insomnio, movimientos involuntarios aumentados, agitación, ritmo cardíaco lento o irregular, delirio, hipertensión, angina nueva o aumentada, pectoris, y síncope.[36]​ La mayoría de los efectos secundarios se debe a una actividad de dopamina alta y puede ser aliviado por reducir la dosis de levadopa.[22]

Los efectos secundarios principales del parche incluyen reacciones en el sitio del parche, insomnio, diarrea, y garganta irritada.[21]​ En EE. UU., la selegilina lleva una advertencia en recuadro negro de que puede aumentar el riesgo de suicidio, especialmente en jóvenes[21]​.[44]

Contraindicaciones

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Para todos los usos humanos y todas las vías de administración, la selegilina tiene categoría en embarazo C. Aunque las investigaciones en animales de laboratorio han mostrado efectos adversos en el feto, no hay investigaciones adecuadas en humanos.[36][21]

Uso veterinario

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Se vende la selegilina con el nombre comercial «Anipryl».

En la medicina veterinaria, la selegilina es comercializada por la empresa Zoetis. Se utiliza en perros para tratar la disfunción cognitiva canina y, con dosis más altas, el hipercortisolismo dependiente de la hipófisis.[45][46]​ La disfunción cognitiva canina es una forma de demencia que se parece a la enfermedad de Alzheimer en los humanos. Los perros ancianos tratados con selegilina muestran patrones de sueño mejorados, incontinencia reducida y más actividad. La mayoría de ellos muestran efectos positivos en un mes.[47][48]​ Aunque la selegilina solamente es indicada para los perros, se ha usado también en gatos ancianos con disfunciones cognitivas.[49]

La eficacia de la selegilina en el hipercortisolismo dependiente de la hipófisis ha sido discutida.[45]​ Teóricamente, aumenta los niveles de dopamina, y disminuye la liberación de ACTH para finalmente llevar a un nivel reducido de cortisol.[49]​ se asegura que la selegilina solamente es eficaz para tratar este tipo de hipercortisolismo cuando es causa de lesiones en la adenohipófisis, lo que ocurre en la mayoría de casos.[50]​ La selegilina alivia también la distensión abdominal.[47]

Los efectos adversos en perros no son muy comunes, pero incluyen vómito, diarrea, disminución del sentido del oído, salivación, bajo peso y cambios de comportamiento como hiperactividad, languidez, desorientación y movimientos repetitivos.[46][50]

La selegilina no parece tener efecto clínico en los caballos.[50]

Otros usos

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Uso en investigación

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Se ha investigado el parche de selegilina para el tratamiento de TDAH.[51]​ Otros investigaron la eficacia de la selegilina para ayudar personas a abandonar el hábito de fumar tabaco o mariguana.[52][53]

Uso recreacional

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En E for Ecstasy [en español: E para Éxtasis], un libro que examina los usos de la droga éxtasis en Reino Unido, el escritor Nicholas Suanders, un activista que defendió el uso del éxtasis, recalcó pruebas que mostraron que ciertas remesas de éxtasis contenían selegilina.[54]​ Estas remesas de éxtasis conocidas como «Strawbery» [Fresa], y a otras llamadas «Sitting Ducks» [Patos Sentidos] tenían lo que Saunders describió como «una combinación potencialmente peligrosa de ketamina, efedrina y selegilina».[55]

Referencias

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  1. Amsterdam, J. D. (2003-02). «A double-blind, placebo-controlled trial of the safety and efficacy of selegiline transdermal system without dietary restrictions in patients with major depressive disorder». Journal of Clinical Psychiatry (en inglés) 64 (2): 208-14. PMID 12633131. doi:10.4088/JCP.v64n0216. 
  2. a b Cascade EF, Kalali AH (junio de 2007). «EMSAM: The First Year». Psychiatry 2007 (en inglés). Archivado desde el original el 28 de febrero de 2010. Consultado el 5 de mayo de 2012. 
  3. eutimia.com (ed.). «Selegina (eutimia)». Consultado el 5 de mayo de 2012. 
  4. Brunton, Laurence (2015). «Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nerviosos central.». Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica. McGraw-Hill. p. 390. 
  5. Golan, David (2012). «Farmacología de la neurotransmisión de la dopamina». Principios de Farmacología. Wolters Kluwer. p. 195. 
  6. «Sanofi Extends Holding in Chinoin». The Pharma Letter. 19 de septiembre de 1993. 
  7. Youdim, Moussa, ed. (2011). «The pharmacology of selegiline». Monoamine Oxidases and Their Inhibitors 100. Academic Press. ISBN 978-0-12-386468-0. 
  8. Knoll J, Ecseri Z, Kelemen K, Nievel J, Knoll B (mayo de 1965). «The pharmacology of selegiline». En Youdim, Moussa, ed. Phenylisopropylmethylpropinylamine (E-250), a new spectrum psychic energizer 155. Academic Press. pp. 154-64. ISBN 978-0-12-386468-0. 
  9. «The psychopharmacology of life and death. Interview with Joseph Knoll.». The potentiation of the anti akinetic effect after L-dopa treatment by an inhibitor of MAO-B, Deprenil 36. Londres: Arnold. 1975. pp. 303-26. ISBN 0-340-76110-5. doi:10.1007/BF01253131. Archivado desde el original el 12 de febrero de 2013. Consultado el 25 de enero de 2009. 
  10. Seaman, John T.; Landry, John T. (2011). Mylan: 50 Years of Unconventional Success: Making Quality Medicine Affordable and Accessible. University Press of New England. p. 50. ISBN 978-1-61168-269-4. 
  11. Cromie, William J. (7 de noviembre de 2002). «Bodkin is Patching up Depression». Harvard University Gazette. Consultado el 8 de septiembre de 2007. 
  12. Frampton, JE; Plosker, GL (2007). «Selegiline transdermal system: in the treatment of major depressive disorder». Drugs 67 (2): 257-67, discussion 266-7. PMID 17284087. doi:10.2165/00003495-200767020-00006. 
  13. «Patch Raises New Hope For Beating Depression». 3 de diciembre de 2002. ISSN 0362-4331. 
  14. Miklya, Ildiko (13 de marzo de 2014). «The History of Selegiline/(-)-Deprenyl the First Selective Inhibitor of B-Type Monoamine Oxidase and The First Synthetic Catecholaminergic Activity Enhancer Substance». International Network for the History of Neuropsychopharmacology (en inglés). Archivado desde el original el 7 de febrero de 2016. Consultado el 7 de enero de 2016. 
  15. «Patente DE 1568277: Phenyl-Isopropylamine Derivatives» (en inglés). 1966. 
  16. «Patente US4564706A: Process for the preparation of propargyl amines» (en inglés). 1986. 
  17. «Patente EP 344675: Method for the production of selegiline hydrochloride» (en inglés). 1989. 
  18. Fowler, Joanna S. (1977). «2-Methyl-3-butyn-2-ol as an acetylene precursor in the Mannich reaction: A new synthesis of suicide inactivators of monoamine oxidase». The Journal of Organic Chemistry 42 (15): 2637-7. PMID 874623. doi:10.1021/jo00435a026. 
  19. Barrett, Jeffrey S.; Szego, Peter; Rohatagi, Shashank; Morales, Richard J.; Dewitt, Kimberly E.; Rajewski, Gregory; Ireland, Joyce (1996). «Absorption and presystemic metabolism of selegiline hydrochloride at different regions in the gastrointestinal tract in healthy males». Pharmaceutical Research 13 (10): 1535-40. PMID 8899847. doi:10.1023/A:1016035730754. 
  20. a b c d «Selegiline Hydrochloride Monograph for Professionals». Drugs.com (en inglés). Consultado el 23 de febrero de 2018. 
  21. a b c d e f g h i Emsam label Last revised Sept 2014. Index page at FDA
  22. a b c «Selegiline». Drugs.com. Consultado el 7 de febrero de 2016. 
  23. Engberg, G; Elebring, T; Nissbrandt, H (1991). «Deprenyl (selegiline), a selective MAO-B inhibitor with active metabolites; effects on locomotor activity, dopaminergic neurotransmission and firing rate of nigral dopamine neurons». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 259 (2): 841-7. PMID 1658311. 
  24. a b Lemke, Thomas L., ed. (2012). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. p. 434. ISBN 1609133455. 
  25. a b Katzung, Bertram G. (2004). Basic and Clinical Pharmacology (en inglés) (9º edición). Lange Medical Books/McGraw Hill. pp. 453. ISBN 978-0-07-141092-2. 
  26. a b Factor, Steward A.; Weiner, William (2007). Parkinson's Disease: Diagnosis & Clinical Management (2nd edición). Demos Medical Publishing. pp. 503, 505. ISBN 978-1-934559-87-1. 
  27. Taavitsainen, Paivi; Anttila, Markku; Nyman, Leena; Karnani, Hari; Salonen, Jarmo S.; Pelkonen, Olavi (2000). «Selegiline Metabolism and Cytochrome P450 Enzymes:In vitro Study in Human Liver Microsomes*». Pharmacology and Toxicology 86 (5): 215-21. PMID 10862503. doi:10.1034/j.1600-0773.2000.pto860504.x. 
  28. Romberg, R. W.; Needleman, S. B.; Snyder, J. J.; Greedan, A. (1 de noviembre de 1995). «Methamphetamine and amphetamine derived from the metabolism of selegiline». Journal of Forensic Sciences 40 (6): 1100-1102. ISSN 0022-1198. PMID 8522918. 
  29. Bar Am, Orit; Amit, Tamar; Youdim, Moussa B. H. (30 de enero de 2004). «Contrasting neuroprotective and neurotoxic actions of respective metabolites of anti-Parkinson drugs rasagiline and selegiline». Neuroscience Letters 355 (3): 169-172. ISSN 0304-3940. PMID 14732458. doi:10.1016/j.neulet.2003.10.067. 
  30. Yasar, S.; Goldberg, J. P.; Goldberg, S. R. (1 de enero de 1996). «Are metabolites of l-deprenyl (selegiline) useful or harmful? Indications from preclinical research». Journal of Neural Transmission. Supplementum 48: 61-73. ISSN 0303-6995. PMID 8988462. 
  31. Micromedex. «Selegiline» (en inglés.). Consultado el 14 de octubre de 2017. 
  32. «Selegiline is a mechanism-based inactivator of CYP2A6 inhibiting nicotine metabolism in humans and mice». Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 324 (3): 992-9. 2008. PMID 18065502. doi:10.1124/jpet.107.133900. 
  33. Sigma Receptors. Academic Press. 1994. p. 84. ISBN 978-0-12-376350-1. 
  34. Acetylcholine, Sigma Receptors, CCK and Eicosanoids, Neurotoxins. Taylor & Francis. 1993. p. 124. ISBN 978-0-7484-0063-8. 
  35. a b c d Laine, Kari; Anttila, Markku; Helminen, Antti; Karnani, Hari; Huupponen, Risto (2001). «Dose linearity study of selegiline pharmacokinetics after oral administration: Evidence for strong drug interaction with female sex steroids». British Journal of Clinical Pharmacology (en inglés) 47 (3): 249-54. PMC 2014223. PMID 10215747. doi:10.1046/j.1365-2125.1999.00891.x. 
  36. a b c d e f Selegiline oral label. Updated December 31, 2008
  37. a b c Heinonen, Esa; Myllylä, Vilho (1 de julio de 1998). «Safety of Selegiline (Deprenyl) in the Treatment of Parkinson’s Disease». Drug Safety (en inglés) 19 (1): 11-22. ISSN 0114-5916. PMID 9673855. doi:10.2165/00002018-199819010-00002. 
  38. a b Csoti, Ilona; Storch, Alexander; Müller, Walter; Jost, Wolfgang H. (1 de diciembre de 2012). «Drug interactions with selegiline versus rasagiline». Basal Ganglia. Monoamine oxidase B Inhibitors (en inglés) 2 (4, Supplement): S27-S31. ISSN 2210-5336. doi:10.1016/j.baga.2012.06.003. 
  39. a b Gillman, P. K. (octubre de 2005). «Monoamine oxidase inhibitors, opioid analgesics and serotonin toxicity». British Journal of Anaesthesia (en inglés) 95 (4): 434-441. ISSN 0007-0912. PMID 16051647. doi:10.1093/bja/aei210. 
  40. Jessen, Lois; Kovalick, Lawrence J.; Azzaro, Albert J. (22 de abril de 2017). «The Selegiline Transdermal System (Emsam)». Pharmacy and Therapeutics (en inglés) 33 (4): 212-246. ISSN 1052-1372. PMC 2730099. PMID 19750165. 
  41. «Clinical applications of MAO-inhibitors». Curr. Med. Chem. 11 (15): 2033-43. agosto de 2004. PMID 15279566. doi:10.2174/0929867043364775. 
  42. a b Ives NJ; Stowe RL; Marro J et al. (septiembre de 2004). «Monoamine oxidase type B inhibitors in early Parkinson's disease: meta-analysis of 17 randomised trials involving 3525 patients». BMJ 329 (7466): 593. PMC 516655. PMID 15310558. doi:10.1136/bmj.38184.606169.AE. 
  43. a b Citrome, Leslie; Goldberg, Joseph F.; Portland, Kimberly Blanchard (noviembre de 2013). «Placing transdermal selegiline for major depressive disorder into clinical context: number needed to treat, number needed to harm, and likelihood to be helped or harmed». Journal of Affective Disorders 151 (2): 409-417. ISSN 1573-2517. PMID 23890583. doi:10.1016/j.jad.2013.06.027. 
  44. Friedman, Richard A.; Leon, Andrew C. (7 de junio de 2007). «Expanding the black box - depression, antidepressants, and the risk of suicide». The New England Journal of Medicine (en inglés) 356 (23): 2343-2346. ISSN 1533-4406. PMID 17485726. doi:10.1056/NEJMp078015. 
  45. a b «Selegiline Treatment of Canine Pituitary-Dependent Hyperadrenocorticism». ClinicalTrials.gov. Australian Veterinary Journal. July 2004. Archivado desde el original el 29 de noviembre de 2010. Consultado el 8 de abril de 2011.  (PDF)
  46. a b Essential Drug Data for Rational Therapy in Veterinary Practice. AuthorHouse. 2014. pp. 127-128. ISBN 978-1-4918-0010-2. 
  47. a b «Anipryl Tablets for Animal Use». Drugs.com. Consultado el 31 de agosto de 2017. 
  48. Lundgren, Becky; Heron, Liz (1993). Canine Cognitive Dysfunction. London: Veterinary Partner. ISBN 978-0-9501628-8-1. OCLC 29388575. Consultado el 8 de abril de 2011. 
  49. a b Riviere, Jim E.; Papich, Mark G. (2013). Veterinary Pharmacology and Therapeutics. John Wiley & Sons. p. 530. ISBN 978-1-118-68590-7. 
  50. a b c Saunders Handbook of Veterinary Drugs: Small and Large Animal. Elsevier Health Sciences. 2015. p. 722. ISBN 978-0-323-24485-5. 
  51. «Selegiline in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children: a double blind and randomized trial» (5). 1 de agosto de 2003. pp. 841-845. ISSN 0278-5846. 
  52. «Effectiveness of Selegiline in Treating Marijuana Dependent Individuals». ClinicalTrials.gov. National Institute on Drug Abuse. marzo de 2005. Consultado el 16 de febrero de 2007. 
  53. «Usefulness of Selegiline as an Aid to Quit Smoking». ClinicalTrials.gov. National Institute on Drug Abuse. julio de 2004. Consultado el 16 de febrero de 2007. 
  54. Saunders, Nicholas; Heron, Liz (1993). E for Ecstasy. Londres: N. Saunders. ISBN 978-0-9501628-8-1. OCLC 29388575. [página requerida]
  55. Saunders, Nicholas. «Test results of 30 samples of Ecstasy bought in British clubs between 11/94 and 7/95».