Tras la [[Primera Guerra Mundial]], Pilsen se expandió notablemente, y en los [[Años 1920|años 20]] ya tenía más de cien mil habitantes.{{cita requerida}} Al desarrollo de [[entreguerras]] contribuyó mucho el [[alcalde]] [[Luděk Pik]]. Debido a los [[Acuerdos de Múnich]] de [[1938]], Pilsen se convirtió en una ciudad fronteriza, puesto que la frontera del [[Tercer Reich]] se trasladó hasta el límite exterior de la ciudad. Durante la [[Ocupación alemana de Checoslovaquia|ocupación naxinazi]] (1939-1945), las fábricas de Škoda en Pilsen se vieron forzadas a proporcionar armamento para la [[Wehrmacht]]. También más de dos mil habitantes [[judío]]s, la mayoría de la población judía de Pilsen, fueron deportados al [[Gueto de Theresienstadt|gueto de Teresienstadt]]. Pilsen fue [[bombardeo aéreo|bombardeada]] varias veces durante la [[Segunda Guerra Mundial]], lo que ocasionó más de mil víctimas.{{cita requerida}} La ciudad de Pilsen (y todo el oeste de [[Bohemia]]) fue [[Fin de la Segunda Guerra Mundial en Europa|liberada]] por las [[tropa]]s del [[General de Ejército|general]] [[estadounidense|americano]] [[George Patton]], el [[6 de mayo]] de [[1945]]. Según el [[Fin de la Segunda Guerra Mundial en Europa#División del territorio de Alemania|acuerdo soviético-americano]], Patton no tuvo derecho a continuar avanzando y el resto de [[Checoslovaquia]] fue liberado por el [[Ejército Rojo]]. Al [[Golpe de Praga|tomar el poder]] en [[1948]], los [[Partido Comunista de Checoslovaquia|comunistas]] aplicaron una campaña sistemática para suprimir cualquier reconocimiento del papel del [[Aliados de la Segunda Guerra Mundial|ejército americano]] en la liberación de Pilsen y Bohemia Occidental. Esto continuó hasta [[1989]], cuando los comunistas fueron [[Revolución de Terciopelo|echados del poder]]. Hoy la liberación por los americanos se conmemora con el ''Patton Memorial Pilsen'' —un monumento al ejército americano—; asimismo, desde el año [[1990]] se organiza anualmente el «Homenaje a la Liberación» (''Oslavy osvobození''). Después de la guerra, todos los habitantes [[Idioma alemán|germanohablantes]] de la ciudad —y realmente de toda Checoslovaquia— fueron [[Expulsión de alemanes de Checoslovaquia|expulsados]] del país conforme a las disposiciones del [[Acuerdo de Potsdam]]. La propiedad de estos desterrados fue [[Confiscación|confiscada]].
Entre los años [[1948]] y [[1989]], el [[régimen comunista]] (con relaciones fuertes con la [[URSS]]) gobernaba Checoslovaquia. En Pilsen tuvo lugar la [[Levantamiento de Pilsen (1953)|primera manifestación masiva contra el régimen]], el [[1 de junio]] de [[1953]]: cerca de veinte mil personas protestaron concretamente contra la [[reforma monetaria]] que significó para mucha gente la pérdida de una gran parte de sus ahorros.{{cita requerida}} Muchos manifestantes fueron detenidos y más de trescientas personas fueron condenadas en [[Farsa judicial|procesos políticos]].{{cita requerida}} Se trató de la primera protesta popular en todo el bloque comunista (la así llamada [[Sublevación de 1953 en Alemania del Este|sublevación en Alemania del Este]] no estalló hasta dos semanas más tarde).