Era el único hijo varón del Conde Palatino [[Luis II de del Palatinado-Zweibrücken|Luis II de Zweibrücken]] y su esposa [[Isabel de Hesse (1503-1563)|Isabel de Hesse]], hija del Landgrave [[Guillermo I de Hesse]]. Su padre murió en 1532, así que la regencia del Palatinado-Zweibrücken pasó al hermano menor de Luis, [[Ruperto del Palatinado-Veldenz|Ruperto]], hasta 1543. En 1557 Wolfgang recibió el territorio del [[Palatinado-Neoburgo]] de acuerdo con el Contrato de [[Heidelberg]]. En 1548 el emperador del Sacro Imperio [[Carlos V del Sacro Imperio Romano Germánico|Carlos V]] ocupó sus territorios [[protestantes]] y reintrodujo las prácticas católicas. Esta imposición terminó en 1552. La [[Paz de Augsburgo]] de 1555 terminó el conflicto religioso, y en 1557 varios Estados eclesiásticos en Alemania fueron secularizados, algunos de los cuales pasaron a manos de Wolfgang. En 1566 sirvió como oficial de caballería en la [[Guerras otomanas en Europa|Guerras turcas]].
En 1569 fue en ayuda de los franceses [[hugonotes]] con 14.000 mercenarios durante la "Tercera Guerra" de las [[Guerras de religión de Francia|guerras de religión francesas]] (su intervención fue financiada por la reina [[Isabel I de Inglaterra]]). Invadió [[Borgoña]], pero murió en el conflicto. Fue enterrado en [[Meisenheim]].